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2021年8月20日星期五

前言:无声的杀手和甜蜜的烦恼

 



沈 阳

 

 

1

诗曰:

 

看破尘垢皆烽堠,鄙陋相争铜腥臭;

不恋明争与暗斗,无意天下结仇雠。

 

20199月,我参加了社区中心医院的老龄免费体检,参加类似的体检已有好几年了,因为不用化钱,而且是政府对老龄者的关怀,我自然也贪了个便宜。我已72岁了,虽然没有任何大小疾病,甚至发不白,眼不花,耳不聋,牙不掉,但体检一下没什么坏事。未了这次体检报告给我提出了一个警示:血糖测试为12

血糖测试为12,这是什么意思?我不明白。

几天后,上门医生来我家复查,测了血压,正常。上门医生告诫我:你的血糖测试偏高,这是糖尿病的症状。一般初患糖尿病者是感觉不到自己已得了病,建议你到大医院云复查一下。

上门医生的热情和建议,让我作出了决定:去大医院复查一下。

但我没有通关系、找朋友去上海的大医院,选择了就近的浦东医院。

医生没有让我重新测试血糖,便直接对我说:你应该住院治疗。仅凭社区中心医院的检测报告就让我入院治疗?这个暖心服务让我打破了入院难的固有看法,我随即同意,并办理了入院手续。

于是,我平生除了母亲在医院生下我那天之外,第一次从患病的角度说住进了医院。

也从那一天开始,我成了真正意义上的糖尿病患者,与其他患者不同的是,我对这段住院经历,撰写了一本《病房记事》。我从独特的视野对糖尿病和糖尿病患者作了一次切身的体验调查和研究。

糖尿病治疗药物的百年历史简直是一部大戏!我融入了这部大戏,成了一名极其微不足道的病患小角色。

 

2

 

糖尿病,这是一种很“甜蜜”的疾病,带来的却是一辈子的痛。它会引起心脑血管病变、神经病变、足病、肾病、眼病等多种并发症,危及生命,如果是孕妇和儿童患者,还会严重影响儿童的生长发育。

历史上对于这种疾病的文字记载,可以追溯到公元前1500年。古代人发现患者的尿是甜的,招来苍蝇蚂蚁,称之为“尿甜”病。这就是我们现在所说的 “糖尿病”。

国际糖尿病联合会(IDF2015年报告显示,全球约4.15亿成年人患有糖尿病,另有3.18亿成年人属于高危人群。令人担忧的是,中国糖尿病患者人数达到1.1亿,位居全球第一。糖尿病显然是21世纪全球也是中国面临的最严重、最危急的健康问题之一。

因为糖尿病症状隐蔽,糖尿病也被称为无声的杀手

一百年前,糖尿病还是一种绝症,跟现在的肿瘤一样可怕,人们对它束手无策,只能用残忍又无用的饥饿疗法。

一百年来,科学家们发现和发明了一系列治疗糖尿病的药物,我们已不再谈“糖”色变。那么,糖尿病药物有哪些?它们是如何发挥作用的?这些药物能治愈糖尿病吗?

孙子曰:知彼知己,百战不殆。我们先看看糖尿病是如何发生的?

葡萄糖是人体必需的营养物质,正常情况下人体会将所不需要的多余的糖转化成糖原分子储存在骨骼肌、肝脏里,或转化为脂肪贮存起来,需要时再释放出来。当这一套人体中自带的葡萄糖稳定系统出了故障就会引发糖尿病。

糖尿病的诊断标准是空腹和餐后血糖(血液中的葡萄糖)含量超出正常范围(空腹血糖≥7.0mmol/L,或餐后2小时血糖≥11.1mmol/L)。

血液中葡萄糖的转化靠2个重要分子来调节:胰岛素胰高血糖素。血糖太高时,胰腺中的β细胞分泌胰岛素,降低血糖浓度;血糖太低时,胰腺中的α细胞分泌胰高血糖素,增加血糖浓度。  

对抗糖尿病的关键就是降低血糖!

 

3

提到糖尿病,很多人都会联想到“胰岛素”,然后脑补饭前注射外源胰岛素的场景,这的确是目前治疗糖尿病的常规方法之一。但事实上这种方法并不能真正治疗糖尿病。

但在许多人眼中,外源胰岛素就是救命稻草一般的存在,不过,早在外源胰岛素被发明之前,糖尿病到底是怎么被医治的呢?能治好么?

其实,在当时,糖尿病算得上是一种致命疾病,很多人在确诊后,短时间内就可能陷入昏迷,进而死亡,为了摆脱来自糖尿病的魔咒,人们想尽了各种方法:

比如,古埃及人通过水、铅、小麦等来试图医治;

19世纪,医生尝试用拔罐、放血等方式,来帮助糖尿病患康复;

甚至,鸦片也被用来帮助垂死糖尿病患者缓解痛苦;

整个19世纪到20世纪初,在美国出现了许多声称可以治愈糖尿病的药物,这些药物主要是针对肾脏和泌尿系统。在没有解开胰腺和糖尿病的联系之前,人们一度认为糖尿病与肾脏有关。当时的配方大都保密,可能含有鸦片、溴化物等。

显然,这些方法并没有收到预期的效果,很多人在查出自己患有糖尿病后,也只能无奈等待死亡。

这其中有很多医生先后提出了医治糖尿病的食疗方法,并且确实让糖尿病人看到了一些希望……

大约18世纪中后期到19世纪早期,苏格兰陆军医生John Rollo,提出过一种治疗糖尿病的食疗方法。他评估和研究了一位糖尿病患者Meredith上尉的饮食,并且反复确认,饮食中的精制碳水化合物的含量,与尿糖的增加有关,并且断定膳食淀粉和糖尿病之间的正相关。于是他提出了一种高蛋白低碳水化合物饮食,并且对膳食脂肪的摄入不做过多限制,患者的饮食被称为动物性食物,其实类似于生酮饮食了。主要吃肉类和脂肪,几乎没有各种高碳水化合物,比如面条、面包等。

很快,Meredith上尉的糖尿病实现了逆转,另外也有其他逆转案例被记录下来。John Rollo是第一个建议用低碳水饮食来治疗糖尿病人的医生,当年他还写了一本书,记录了他的糖尿病治疗方法。

遗憾的是,在当时,人们还没有搞明白糖尿病到底是怎么回事,他的方法也没有得到足够的重视。

但是,这个方法在1920年的一篇研究报告中再次被用到过,密西根大学医院在当时收治了73例病例,其中大多数是成年人,进入诊所时,患者没有禁食,而是摄入了900-1000卡路里的低碳水高脂肪饮食。这种状态持续1-2周之后,饮食卡路里从1400,增加到了2500,具体取决于个人需求。除了3名入院当天死亡的患者,以及另1名在吃了亲戚带来的1袋橘子后昏迷之外,所有患者尿液均无糖,无严重酸中毒情况,血糖下降,病情回稳。

不过,在外源胰岛素被发明前的10年间,另一种方法,在历史上留下了更加浓墨重彩的一笔……

那就是医治糖尿病患的饥饿疗法。

饥饿疗法,是被著名医生Frederick Allen博士提出的,基于对数百只狗、猫等其他动物的试验,这些动物被人为去除了大部分(但不是全部)胰腺,从而诱发了糖尿病。

然后,Frederick Allen控制着试验动物的食物摄入,并且测量尿液中的葡萄糖,以此来研究糖尿病动物如何代谢碳水化合物、蛋白质和脂肪。

他的研究成果于1913年发表,并且引起了洛克菲勒学院(世界著名的生物医学教育研究中心)的注意。

1914-1918年间,他用自己找到的饮食法,在洛克菲勒医院,治疗100位糖尿病患者,很多人支持他的方法,包括杰出的糖尿病专家Elliott Joslin

你一定好奇到底是什么方法,它的名字叫“饥饿疗法”。

所谓饥饿疗法, 实际就是轻断食和永久卡路里限制,患者的日均热量摄入非常低,有的患者甚至保持在日均400卡。另外,Frederick Allen在动物试验的过程中,观察并多次确认高碳水化合物摄入,极大增加了尿糖量,所以,在饥饿疗法过程中,他也对高碳水化合物(比如米面糖)进行了大范围削减。

他的方法的确发挥了一定作用,尤其是对高碳水化合物摄入量的控制,很大程度上降低了血糖,减少了胰腺负担,很多患者因此延长了几年寿命。

但是,这个方法也有一个弊端,即对热量的限制太多,很多患者常时间处于饥饿状态,营养不良降低了他们的抵抗力,对儿童来说,可能阻碍他们发育。

事实上,很多患者最终会死于饥饿……

 

4

 

一百多年前,胰岛素的发现给糖尿病人带来福音。1889年,两位俄国科学家用切除了胰腺的小狗做实验, 实验狗因为招来了苍蝇被宿管阿姨投诉了,由此他们意外发现了胰腺和糖尿病之间的关系。

1901年,美国医生区分了分泌胰岛素的是胰腺中的胰岛部分。

1921年,加拿大班廷医生和他的助手贝斯特用近100条狗和一个暑假,经历无数次失败的实验,终于发现并提取出有活性的胰岛素。在麦克莱德教授等科学家的合作攻关下,1922年,胰岛素首次应用于糖尿病患者的治疗取得成功;1923年,礼来公司的胰岛素(商品名:Insulin)上市;同年,诺贝尔医学和生理学奖授予胰岛素的发现者班廷和麦克莱德等人。

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1923年诺贝尔生理学或医学奖获得者班廷医生登上时代杂志封面

为了纪念班廷的贡献,世界卫生组织和国际糖尿病联盟在1991年将班廷的生日1114日定为世界糖尿病日。

之后,胰岛素药物经历了不断改进,提高了安全性和使用便利性。1978年,世界上第一个重组DNA技术药物——人源胰岛素诞生。医药公司又开发出作用时间长达12-24小时的长效胰岛素,以及智能给药的胰岛素泵。代表药物有:甘精胰岛素、地特胰岛素等。

 

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人胰岛素结构图

 

1965年,中国科学家用单个氨基酸为原料,在世界上首次实现了全合成含51个氨基酸的人工结晶牛胰岛素,并证明了人工合成牛胰岛素与天然的完全等效,被世界所瞩目。

但是,科学家后来发现,胰岛素治疗糖尿病不是万能的!

它只对胰岛素不能正常分泌的1型糖尿病很有效,而1型糖尿病只占糖尿病患者总数的约10%,多见于儿童和青少年。

90%的糖尿病患者受到2型糖尿病的困扰,多见于成年人或老年人。患者还在正常分泌胰岛素,但负责接收和释放葡萄糖的外周组织,肌肉、脂肪和肝脏细胞却出问题了,失去了对胰岛素的响应。

2型糖尿病多数患者在饮食控制及口服降糖药治疗后可稳定控制血糖,少数病史较长的患者需要用外源性胰岛素控制血糖。现代人超重和肥胖、缺乏运动、高血压和高血脂都是造成2型糖尿病发病高的原因。

于是,各类对抗2型糖尿病的明星药物一代又一代先后登场,而且功能各异,但目标都是降血糖。

 

5

 

在糖尿病明星药物中,由有毒牧草引发的二甲双胍成了当今世界的伟大发明。

二甲双胍诞生于1929年,与胰岛素的发现几乎是同时代的,命运却完全不同。

二甲双胍源于山羊豆,山羊豆早期被当成牧草种植,后发现会引起山羊的低血糖。科学家发现从中提取出的山羊豆碱有降糖作用,化学家进行了化合物的结构改造,合成了一系列胍类衍生物,包括“二甲双胍”这个小弟弟。

二甲双胍通过作用于肝脏、肌肉和脂肪,能显着减少肝脏生产葡萄糖,同时提高外周组织对胰岛素的敏感性,发挥降糖作用。

 

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山羊豆(Galegaofficinalis

 

1957年,二甲双胍首次在临床上使用,70年代首先在法国上市,但当时完全被胰岛素的光芒吞没了,而且还受到同类产品苯乙双胍退市的不利影响,长期处于被冷落和误解的状态,直到1995年才在美国得到了上市许可。

后来,二甲双胍却实现了“药生”的逆袭:二甲双胍在一项长达30年(1977开始)的糖尿病临床研究中被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用,又因其价格低廉,具有良好的成本-效益比,反而日久弥新,散发出耀眼的光彩,成为治疗II型糖尿病的一线首选用药,荣登老大哥宝座。

同阿司匹林的老树开新芽一样,二甲双胍被逐渐发现很多新的功效,包括预防癌症、衰老和老年痴呆等作用,但还有待进一步临床确证。但中重度慢性肾脏病患者易发生二甲双胍在体内蓄积,有可能会引起乳酸性酸中毒,应避免使用二甲双胍。

 

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二甲双胍化学结构图

 

大哥“二甲双胍”诞生之后,增加胰岛素敏感性的兄弟们一个接一个“诞生”,也诞生了不通过胰岛素途径直接降低血糖的“堂兄弟们”。它们各自有擅长的“武功”,可以针对不同类型的患者发挥作用。

1. 作用于胰腺的磺酰脲类、格列奈类胰岛素促泌剂,激活胰岛β细胞释放胰岛素。因其疗效和价格优势,是联合用药的首选。适用轻、中度2型糖尿病患者,胰岛β细胞有一定的分泌胰岛素功能,并且无严重的并发症。代表药物有:格列本脲(第二代,1969年上市)、格列吡嗪(第二代,1984年上市)、格列美脲(第三代,1996年上市)、瑞格列奈(1998年上市)、那格列奈(1999年上市)。

2.胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物,作用于体内多个部位,是功能全面的新型糖尿病药物之一,有减轻体重和减少低血糖风险等多种作用。适用于单用二甲双胍、磺酰脲类.以及二甲双胍合用磺酰脲类,血糖仍控制不佳的患者。但严重肾功能不全和胰腺炎患者不适用。缺点是需要注射给药。代表药物有:艾塞那肽(2009年上市,国内已上市)、利拉鲁肽(2009年上市,国内已上市)、利司那肽(2013年上市)、阿必鲁肽(2014年上市)、度拉糖肽(2014年上市)。

3. 二肽基肽酶4DPP4)抑制剂,抑制肠降血糖素的降解来提高内源性GLP-1GIP的水平,促进胰岛β细胞释放胰岛素,同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,不易诱发低血糖和增加体重。在中重度肾损伤患者中具有良好的耐受性与安全性。代表药物有:西格列汀(2006年上市)、维格列汀(2007年上市)、沙格列汀(2009年上市)、阿格列汀(2010年上市)、利格列汀(2011年上市),这几个新药均已在国内上市,可供中国患者使用。

4. 作用于肠道的葡萄糖苷酶抑制剂,不依赖机体的胰岛素分泌,通过减慢肠道内淀粉类食物分解为葡萄糖来降低血糖。适合以米,面等为主食的亚洲人群,用来降低餐后高血糖,适用单用二甲双胍或磺脲类药物控制不佳的患者。代表药物有:阿卡波糖(1984年上市)、伏格列波糖(1994年上市)、米格列醇(1997年上市)。

5. 作用于肾脏的钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂,作用独特,不依赖机体的胰岛素分泌,通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄来降低血糖,而且还有减轻体重及降压、降脂作用,是最新型的口服糖尿病药物。主要的副作用是容易引起轻、中度尿路感染和生殖道感染。代表药物有:达格列净(2012年上市,2017年国内上市)、卡格列净(2013年上市)、依格列净/艾帕列净(2014年上市)、托格列净(2014年上市)、鲁格列净(2014年上市)、恩格列净(2014年上市,首个获批能降低心血管死亡的降糖药,2017年国内上市)。

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现有2型糖尿病治疗药物的作用机制

6

  

1114联合国糖尿病日。新华网报道说全世界每6秒钟就有一个人因糖尿病死亡,中国的糖尿病患者人数已经位居全球第一,成年人总糖尿病患病率为12.8%……糖尿病这一无声的杀手已经严重危害民众健康并给社会带来沉重经济负担。

界卫生组织研究表明,糖尿病是导致病毒感染者病情加重和发生死亡风险增加的几类疾病之一。 

世卫组织对14个非洲国家的分析提供了关于新冠与合并症的信息。分析显示,糖尿病患者患新冠并发症或死亡的风险随着年龄的增长而增加,60岁及以上的人面临更大的风险。

糖尿病是失明、肾衰竭、心脏病发作、中风和下肢截肢的主要原因,但通过早期诊断和治疗,该疾病的许多有害影响可以被延迟甚至避免。这种疾病要么发生在胰腺不能产生足够的胰岛素(I型糖尿病)时,要么发生在身体不能有效利用其产生的胰岛素(II型糖尿病)时。更常见的是II型糖尿病。我目前被诊断的就是这II型糖尿病。

在过去的三十年里,II型糖尿病的发病率在世界各国急剧上升。非洲地区的病例增加了六倍,从1980年的400万例增加到2014年的2500万例。大约60%的糖尿病患者未被确诊,非洲地区不知道自己状况的人比例最高。肯尼亚的一项研究发现,60%被诊断患有这种慢性疾病的人没有服用药物。

在新冠大流行的开始和高峰月份,糖尿病保健服务尤其受到干扰。在世卫组织对撒哈拉以南非洲41个国家的调查中,只有约三分之一的报告国表示服务完全正常。

在许多非洲国家,获得诊断和监测糖尿病的基本设备是一项挑战,特别是在公共和偏远的卫生设施之中。非洲大陆用于治疗糖尿病的胰岛素和口服降糖药供应也很有限,而卫生工作者在糖尿病诊断和患者护理方面没有得到充分培训。

非洲地区的肥胖等糖尿病风险因素也在增加。久坐不动的生活方式和摄入富含糖、脂肪和盐的食物正在加剧肥胖。据统计,布隆迪成人中有2.5%,塞舌尔人中有26.9 %的成人属于肥胖类型。

中国糖尿病患者近1.3亿居全球第一,令人担忧的数据是,目前,中国的糖尿病患者人数已经位居全球第一。

中国研究团队在国际顶级医学期刊BMJ在线发表中国最新糖尿病流行病学调查文章,调查结果显示,根据美国糖尿病协会(ADA)诊断标准,中国成年人总糖尿病患病率为12.8%,糖尿病患者总数约为1.298亿(男性为7040万,女性为5940);糖尿病前期患病率为35.2%

从患病特点看,中国已诊断糖尿病患病率为6.0%,新诊断糖尿病患病率为6.8%,男性高于女性,随年龄升高而升高。糖尿病知晓率为43.3%,治疗率为49.0%,控制率为49.4%

另有数据显示,中国每年有约83.4万人死于糖尿病引发的各类并发症。

根据国家卫健委发布的糖尿病防治核心信息,糖尿病高危人群包括超重与肥胖、高血压、血脂异常、糖尿病家族史、妊娠糖尿病史、巨大儿(出生体重≥4Kg)生育史等。

在中国,II型糖尿病是最常见的糖尿病类型。其中,肥胖是II型糖尿病的重要危险因素。

然而有数据显示,2002年至2012年,中国18岁以上居民超重率从22.8%升至30.1%,肥胖率从7.1%升至11.9%。形成对比的是,国人总的身体活动水平下降。1991年至目前,成年人身体活动总量下降近一半。

在饮食方面,根据中国疾控中心营养与健康所的数据,中国人均每日添加糖(主要为蔗糖)摄入量约30g,食用油摄入量为42.1g,均高于世界卫生组织和《中国居民膳食指南》推荐摄入量。

糖尿病已经成为严重危害国民健康并给社会带来沉重经济负担的重大公共卫生问题,防治工作迫在眉睫。

《健康中国行动(2019—2030)》中就已经提出了明确目标,到2022年和2030年,18岁及以上居民糖尿病知晓率分别达到50%及以上和60%及以上;糖尿病患者规范管理率分别达到60%及以上和70%及以上;糖尿病治疗率、糖尿病控制率、糖尿病并发症筛查率持续提高。

另外,文件中还特别提到,承担国家公共卫生服务项目的基层医疗卫生机构应为辖区内35岁及以上常住居民中II型糖尿病患者提供规范的健康管理服务,对II型糖尿病高危人群进行针对性的健康教育。

那么,中国糖尿病患者近1.3亿,甜蜜的烦恼从何而来?

糖尿病主要有三种形式:I型、II型和妊娠期糖尿病。

I型糖尿病的病因居然至今不明,患者通常不能自己分泌胰岛素,需要每日注射胰岛素维持生存。中国有句古话“对症下药”,既然至今还没弄清楚I型糖尿病的病因,那么相关的药物又能起什么作用?

II型糖尿病占全球糖尿病患者的90%左右,主要是体重超重和久坐不动这两种状况加剧了患者对胰岛素的需求。这个说法可信吗?II型糖尿病曾经只在成年人中发生,现在正越来越多地见于儿童和青少年。我在医院入住的时候有一个惊讶的发现,我所见到的病友,几乎没一个是肥胖者。这些病友都是劳动者,能够久坐的只有人了,但我并不是不动者。

妊娠期糖尿病是妊娠期发生的一种临时症状,但有引发II型糖尿病的长期风险。

随着时间推移,关于高血糖会严重损害身体各主要器官系统,造成心脏病、中风、神经损伤、肾功能衰竭、失明、阳痿以及可能导致截肢的感染,这类带有恐惧性的说法,并没有给患者带来什么好消息,这个消息对那些商家和医家来说,确是一个利好的机会。

那些商家和医家并没能拿出什么治疗糖尿病的高招,却大力宣传自己的产品和业绩,靠这些所谓的“神药”在“趁糖尿病流行而大发横财”。

 

8

 

随着外源胰岛素的发明,人们大赞这种神药的威力,也随即将探索饮食疗法的热情消散了……

“外源胰岛素:让你下更多醣”就象神话故事,流传于世界每个角落。

19221月,多伦多大学医院,1个患有严重糖尿病的男孩(名叫Leonard Thompson),成为人类历史上,第1个临床接受外源胰岛素注射的患者。首次注射30分钟后,他的血糖值就下降了25%12天以后,他的血糖指标下降了75%,尿糖近乎完全消失,体力还有状态明显恢复。

类似这样的临床试验的成功案例越来越多,外源胰岛素就开始名声大躁,并被誉为“神药”。

但是,科学不断发展,人类对外源胰岛素的认识也越来越客观。对于绝大多数的糖尿病患者来说,它的作用不过类似于拖延机,并没有治病救人的能力。

“神药”拉长了生命周期,但没有拿走你体内的病灶病灶实际上还在体内发酵和扩大,并在最终导致各种疾病,甚至死亡。

说的直白点,当外源胰岛素被注射进人体后,它会身体把血液里过剩的糖,强行加塞进细胞里,血糖在这个过程中,看起来好像下降了。

但是,如果食物中还有糖,就会有源源不断的糖涌入你的血液。

怎么办?按照前面的逻辑,那就得再次注射外源胰岛素,或者加大剂量。

于是,无数过量的糖,再次被加塞进你的细胞中,此时你的体内器官,诸如肝脏、心脏、肾脏、眼睛等,都可能因此被塞满了糖。

也就是说,外源胰岛素“神药”并没有消除糖,只是把糖转移了位置,你把过剩的糖到身体的各个角落,以致于让你误以为血糖降低了,问题解决了。

实际上,体内真正的病灶还在,并且不断扩大、侵蚀着你的器官。

有一天,同等剂量的外源胰岛素,不足以强迫更多的血糖进入细胞了,你就有可能被迫抬高它的剂量。

更大剂量的胰岛素被注射进体内……如此周而复始,恶性循环。

满载糖的身体,最终就可能崩盘,患上了各种并发症,比如肾脏衰竭、糖尿病足、心脏病、中风……

2016年英国医学委员会的一项研究发现,胰岛素并不治病,反而会加大副作用……

当明白了这些道理后,我对所谓的“神药”绝对不会相信,制造“神药”的企业则是赚钱的最好机会,因为病人需要不断地注射外源胰岛素,需要不断地购买他们的所有相关药物、药剂,包括血糖测试仪等。仅中国糖尿病患者就近1.3亿,居全球第一,这是个牟利的大市场。

治不好你的命,却说能延长你的生命,多么怪诞的医学理论。

不可忽视的是那些专家们说肥胖是糖尿病的重要起源,于是全世界展开了史无前例的减肥运动,拉动了减肥产业的大跃进。

 

9

 

WHO2014年全球有4.22亿糖尿病患者,超过80%的糖尿病死亡发生在低收入和中等收入国家;到2030年糖尿病将成为全球第七大死亡原因。

Evaluate之前发布的2017年报告显示,糖尿病市场是仅次于肿瘤学之后的第二大治疗市场,该市场2017年规模为444亿美元,到2022年预计将达到579亿美元,诺和诺德预计将继续保持领先地位,该公司在整个糖尿病市场中的比重将达到30.7%

著名医药咨询公司Igeahub发布《2018年全球糖尿病领域的10大制药公司》榜单,诺和诺德依然是糖尿病市场的领导者,2017年糖尿病业务销售额150.1亿美元;礼来则以76.5亿美元位居第二,赛诺菲以65.6亿美元位居第三。

2019糖尿病公司TOP10:诺和诺德、礼来领跑,GLP-1成市场新宠

2019年中,各大糖尿病巨头发布2018财年公司年报。根据各大公司糖尿病业务的营收状况排名后,全球糖尿病药物10强公司一目了然。

2018年全球TOP10降糖药合计销售收入285亿美元,热门产品被胰岛素、二肽基肽酶-4DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽-1GLP-1)受体激动剂所包揽。临床广泛使用的二甲双胍因为专利到期价格低廉的原因无缘榜单,初出茅庐的钠-葡萄糖转运蛋白2SGLT2)抑制剂则凭借快速的增幅有望明年进入榜单。

此外,作为糖尿病最主要的药物——胰岛素类,因有多款产品专利到期,又因随着生物仿制药技术的蓬勃发展,而面临其他种类的竞争,市场处于内忧外患的胶着状态。多个重磅的胰岛素药物市场份额逐渐被分割,如赛诺菲公司的甘精胰岛素、诺和诺德公司的门冬胰岛素、地特胰岛素、人胰岛素……市场表现均有所下滑。

再加上,口服胰岛素在2019年下半年没有明确新进展,面对GLP-1受体激动剂、SGLT2药物的来势汹汹,市场对胰岛素的预期逐渐走低。

目前糖尿病市场仍然保持巨头垄断格局,诺和诺德、赛诺菲、礼来、默沙东四大巨头共占据糖尿病市场72%的市场份额。

其中常年争夺糖尿病市场龙头的诺和诺德和礼来争相发力GLP-1受体激动剂,目前看来还是诺和诺德暂居上风,旗下的索马鲁肽毫无疑问将引领降血糖药物的潮流。

相比之下,老牌巨头赛诺菲和默沙东则因为业务调整而有些力不从心。

值得一提的是行业新星勃林格殷格翰,由于和礼来合作推出恩格列净,其销售业绩表现亮眼,未来甚至有望直接动摇糖尿病四巨头的垄断局面,跻身寡头之列。

诺和诺德目前已是一家医疗保健公司,也是业界公认的糖尿病巨头、世界上最大的胰岛素制造商。公司长期以来专注于在全球范围内从事医药产品的研发、制造和销售。2018年,在糖尿病领域可称得上老而弥坚的诺和诺德凭借GLP-1受体激动剂的爆发、庞大的胰岛素管线,不仅拿下了最畅销的糖尿病药物,而且拉大了与其他公司的差距,可谓春风得意。

礼来长期和诺和诺德争夺糖尿病领域龙头公司的位置。2018年,礼来长效GLP-1受体激动剂度拉糖肽表现瞩目,使得如今糖尿病市场上最为亮眼的莫过于GLP-1受体激动剂的快速增长,以及诺和诺德与礼来公司的交相辉映、你来我往的争夺。其重磅产品索马鲁肽让礼来的度拉糖肽惜在降糖和减重效果方面不敌对手诺和诺德,而挥别“史上最好的糖尿病药物”的称号。

赛诺菲在糖尿病领域的霸主地位由甘精胰岛素(Lantus)一手打造。不过随着礼来甘精胰岛素类似物的上市,赛诺菲Lantus销售额开始迅速下跌,2017年销售额46.22亿欧元,相比2016年下降19%2019年,赛诺菲遭遇“滑铁卢”:先是头牌产品甘精胰岛素的到期;再是研发上被寄予了厚望的重磅产品Soliqua(胰岛素+GLP-1)业绩同比诺和诺德的索马鲁肽明显不敌。此外,赛诺菲与合作伙伴Lexicon宣布其SGLT1/2双抑制剂sotagliflozin(商品名Zynquista)用于治疗成人I型糖尿病的上市申请于20193月被FDA拒绝,但具体原因没有公布。

相比于诺和诺德、礼来和赛诺菲,还有默沙东、勃林格殷格翰、阿斯利康、琼森、默克、拜耳等著名降糖药业。

拜耳在中国市场最有名的产品就是阿卡波糖。据悉,阿卡波糖是国内糖尿病第一大口服用药,根据公开数据引用显示,阿卡波糖2017年在中国公立医疗机构市场用药金额高达74.2亿元,增长率超过18%。预计加上零售市场合计规模在85亿元左右。

华东医药发布公告称其全资子公司中美华东收到国家药品监督管理局批准签发的《药品补充申请批件》,中美华东生产的阿卡波糖片(50mg)国内首家通过仿制药质量和疗效一致性评价。

公开数据显示,外企拜耳占阿卡波糖的份额接近60%,杭州中美华东制药的市场份额占比也超过了30%。在市场中约占9%份额的绿叶制药也在积极推进市场发展。

武田制药最有名的糖尿病相关产品莫过于曲格列汀(Trelagliptin),一种每周一次的二肽基肽酶IVDPP-4)抑制剂,通过选择性、持续性抑制DPP-4,控制血糖水平。2015年,武田制药的曲格列汀获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准,成为全球首个周服降糖药。

武田原研的降糖药伏格列波糖也在中国市场占有一席之地。阿卡波糖和伏格列波糖在中国降糖药市场一直占领主导地位。根据样本医院终端数据,武田制药的倍欣市场份额达54.7%,江苏晨牌约占30.7%,辰欣药业与浙江震元分别占比5.5%4.1%

由于糖尿病需要终生服药,从而导致整个市场也形成了巨大的需求量,同时也开启了糖尿病药市场的掘金。据中国糖尿病治疗药物市场结构及近三年同比增速进行加权计算,预计20202030年我国糖尿病治疗药物市场规模增速在7%左右,2030年将达1167亿元。

在这个世界上借助“糖尿病需要终生服药”的特点,掘金核心玩家有哪些?这些公司中,谁又能真正从中获利呢?

IDF 数据,在全球范围内,仅在医疗方面,糖尿病患者每年便会花费超过7000 亿美元,为世界第二大,相当于全球总医疗费用的八分之一,2006-2019 年,全球糖尿病支出CAGR 达到10.21%IDF预测,到2022年糖尿病治疗药物的市场规模将会达到1240亿美元。

IDF 数据,2019 年中国糖尿病患者数约为1.164 亿人,65 岁以上糖尿病患者达3550 万,均为全球第一。据BMJ 杂志,2020年中国糖尿病患病人数将达到1.298亿,18岁及以上成人糖尿病患病率将高达12.8%,相较2000 年的不足3%明显提高。

根据米内网数据,2019年我国公历医疗机构糖尿病用药市场规模达571.6亿元,2013-2019年,销售金额实现12.8%GAGR2019年零售药店胰岛素用药规模约为124.3亿元,公立医疗机构与零售药店合计糖尿病市场规模约为695.9亿元。

公立医疗机构糖尿病TOP20 产品均为2019 年国家医保目录品种,其中甲类8 个,乙类12 个。在中国公立医疗机构终端,TOP20 产品门坎已从2013 年的2.69 亿元上升到了2018 年的5.94 亿元,销售额超10亿的产品数量也从2013 年的7 个上升到了2018 年的12 个。

前十大药物中,有5款胰岛素或胰岛素类似物;两款胰岛素促泌剂,一款胰岛素增敏剂和一款α-葡萄糖苷酶抑制剂。

2019 年,我国60 岁及以上的人口为2.54 亿人,占我国总人口比例的18.1%,国家卫健委预计2030 年我国老龄化率将达25%。并且据IDF统计数据显示,随着年龄的增长,糖尿病的患病率明显提。这意味着人口老龄化问题将直接扩大我国的糖尿病患病率。同时对于糖尿病治疗药物的需求也随之增长。

2009-2019 年我国城市化率由47.9%提升至60.6%,快速城市化使越多的中国人形成不健康的饮食习惯以及日益久坐不动的生活方式,同时又缺乏必要的体育锻炼,导致我国肥胖率节节攀升。Diabetes Care 杂志数据表明1991-2011 年的中国有4380 万人患糖尿病主要是高胆固醇血症造成的,占的比例为46.8%。

糖尿病属于慢性病,一旦确诊,需要长期甚至终生服用药物。

由于糖尿病治疗药物的市场规模十分巨大,且药品制备生产难度较小,行业门坎并不高,国内已经有大量的企业涌入这一赛道。CFDA官网显示,仅目前在生产二甲双胍类药物的公司就有15家,生产阿卡波糖的为6家。而这还没有将在研产品计算在内。

根据2018年我国样本医院化学口服降糖药的销售数据,阿卡波糖和二甲双胍在化学口服降糖药中市场份额超过50%。其中阿卡波糖排名第一(占33%),二甲双胍排名第二(占18%)。

根据人口结构与糖尿病治疗药物市场结构比例关系,预计我国胰岛素及其类似物市场规模将由2018年的199.4亿元升至2030年的336.1亿元,年复合增长率4.4%,市场占比将由2018年的38.5%降至2030年的28.8%

从厂家的竞争格局看,目前糖尿病市场仍然保持巨头垄断格局,诺和诺德、赛诺菲、礼来、默沙东四大巨头共占据糖尿病市场72%的市场份额。中国糖尿病市场还是由外企主导,销售额排名前五的企业都是外资或合资企业。尽管外资、合资企业占据我国糖尿病市场的大多数份额,但已有很多国内企业开始发力这块领域。

行业内的中国主要玩家有华东医药股份有限公司,旗下核心全资子公司杭州中美华东制药有限公司是中国制造企业500强、医药工业50强、化学制药行业综合实力百强企业。中美华东是国内领先的糖尿病和移植免疫用药研发和生产企业。

通化东宝药业股份有限公司是一家以生产中、西成药和生物药品的大型制药企业。始建于1985年。1994年在上海证券交易所挂牌上市。

作为东宝实业集团的支柱产业, 1998年自主研发的重组人胰岛素—“甘舒霖填补了国内空白,使中国继美国、丹麦之后成为世界上第三个能生产重组人胰岛素的国家,打破了一直以来我国糖尿病患者在使用人胰岛素产品上依赖进口的格局。公司主要有三个板块的产品:药品、血糖监测、注射器材。药品主要有重组人胰岛素、胰岛素类似物、口服降糖药;血糖监测产品主要有血糖仪、血糖监测系统、监测软件、采血笔、试纸;注射器材主要有注射笔、注射针。

甘李药业公司总部位于北京通州经济开发区南区,隶属于中关村国家自主创新示范区。作为中国第一家掌握产业化生产重组胰岛素类似物技术的公司,甘李在生产研发的生物合成人胰岛素及其类似物方面处于中国糖尿病市场的领先地位。公司主要从事重组胰岛素类似物原料药及注射剂的研发、生产和销售。

糖尿病药业的大发展能根治糖尿病吗?没有。相反,患者越来越多地依赖这种所谓能延长生命的“神药”,直到死亡为止。这些客户是永久的客户,这是多好的专卖对象。

 

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在没有搞清楚糖尿病到底是怎么回事的年代里,人们尝试过很多种治疗方法,甚至用上了拔罐、放血等。

有一段时间,糖尿病被认为与肾脏有关,很多医治疗方向都旨在调理肾脏。到了外源胰岛素被发明的前10年间, 饥饿疗法大噪一时。但是,用高脂肪代替碳水化合物,而是更强调限制热量摄入,有的患者日均卡路里摄入甚至被保持在400左右,最终患者可能不会死于糖尿病,但却因为营养不良、饥饿导致死亡。

外源胰岛素被发明后,一时间广受欢迎,但是,患者寿命的确被延长了些,可是却无法根治,患者对外源胰岛素的依赖加重,并且随着时间推移必须面临加量的境况。最终,也可能死于各种并发症,涉及到肾脏衰竭、截肢、心脏病等等。

这个时候,人们才开始反思,是不是出发点错了,外源胰岛素的作用只是延缓,并没有根治,它的存在,让很多人认为控制住了病情,实际上只会让你的身体进去更多醣。

对于有的糖尿病人来说,“终生服药”就像是压在自己身上的一座大山,只要每天还在吃药,就总在提醒自己是个病人,就不可能再轻松起来。

但是对于商家来说,这是发财牟利的最好机会。没有病人,也就没有医药产品。

所以针对各种不再使用药物的广告,例如:“根治”“无副作用的纯中药”等字眼就特别吸引糖尿病人的注意。

每年,都有很多糖尿病人因为轻信“根治”的虚假广告上当受骗。其实这并不是骗子的骗术有多高明,他们只是利用了糖友想彻底摆脱疾病的迫切心理。

如果糖尿病人不能跨过这道心理的关口,就很容易上当受骗。曾在糖友圈就有这样的糖友来反馈,刚开始商家承诺说2个月就能“根治”,花了五千元钱买了两个月的产品,用了几天没效果,再找商家时,已是联系不上……,这样的还真不在少数。

我们不妨一起来细数这些“假药”或是“骗子”的招数。

中草药真能根治糖尿病?

“中医药攻克糖尿病”,“糖尿病患者从此不再终生服药”……现在,宣称“从纯中药中提取,能根治糖尿病”的广告随处可见,这种宣传是否可信?研究中西医治疗糖尿病几十年的张家庆教授最有发言权。

张家庆教授是中国中西医结合学会糖尿病专业委员会的创始人之一,对这个问题,张教授的回答很明确:“纯中药或植物提取物不能根治糖尿病。即使是西药或其他治疗措施,目前也不能根治糖尿病。”这一点,也是目前糖尿病领域权威专家的共识。

不说根治,仅就降糖而言,目前,中草药也无法承担让患者血糖达标这一重任。

张家庆教授表示:“就我目前所知,中药的降糖作用比不上胰岛素,所以我倾向于中西医结合治疗。1型糖尿病及急性并发症一定要用胰岛素。一般的2型糖尿病,在疾病早期,可用中药也可用西药。在中期和晚期,中药就只能作为辅助治疗,此时单用纯中药并不合适。”

纯天然的苦瓜南瓜能降糖?

“纯天然”、“植物提取”,这样的字眼总能博得消费者的好感,于是也成为商家所惯用的吸引消费者的噱头。

不少商家声称自己的产品是从纯天然植物中提取××降糖“精华”,绝对无副作用,可稳定降糖。

现在被“炒”得比较热的植物主要是苦瓜、番石榴、南瓜等。这些东西,真的能降糖吗?

张家庆教授介绍,多年的研究证明,苦瓜及番石榴的提取物的确有一定的降糖作用。

但是,有降糖作用并不代表可以作为降糖药。实际上,这些所谓天然植物提取物都远远达不到药物的要求。所以,如果价格合理,苦瓜、番石榴等作为辅助治疗是可以的,但想单靠它们来降糖是不可取的。

至于南瓜,因富含纤维素,与其他粮食相比,被人体吸收后血糖上升不快。进餐时,糖尿病患者可用南瓜代替部分米面等主食,使餐后血糖不至于上升过快。

但是南瓜本身也是一种血糖生成指数很高的食物,并不具备降糖功能,不要误认为它能降糖而大吃特吃。

另外,针对目前有些商家吹嘘的“植物胰岛素”,专家也提醒广大糖尿病人,这种提法只是商家玩的概念,并不科学,医学上也没有这种说法,其作用无法与真的胰岛素相比,切莫中了商家宣传的圈套。 

不过,如果要将中药作为辅助治疗,还有一点要特别注意,那就是一些不法厂商为了使自己的“纯中药”疗效更加显而易见,偷偷地加入了廉价的优降糖(格列本脲)、降糖灵等西药,所以才会出现如此的明显降糖效果。

糖友在不明白真相的情况下,如果同时服用含有相似成分的西药,两种累加,就很容易因药物过量而发生低血糖或者乳酸性酸中毒,甚至危及生命。

中药安全,西药有毒?

“西药不良反应大”,“中药纯天然、无不良反应”,这是很多人的看法。

对此,专家并不认同。张家庆教授说,所谓安全是相对而言的。首先,如果药不对症,或自己胡乱使用,中药同样有不良反应,全国各地因服中药产生严重后果的例子屡见不鲜。

其次,一种药首先要能治病,如果说某种中药比西药安全,但不降糖、不治病,再安全又有什么用?

有的中药本身就具有毒性,有一次,向红丁教授给中国科学院的某位教授会诊,发现她患的尿毒症,就与长期服用某种木香有关。

所以说按中医、西医来判断安全、有毒是一种误解,是错误、有害的。

经药品监督管理部门批准生产的西药,都经过严格的药理和临床试验,在规定的适应证及剂量范围内应用是安全的。

如有人认为二甲双胍对肾脏有害,这就是一种误解,肾功能正常的糖尿病人,是可以服用二甲双胍的,该药只是不宜用于肾功能已经受损的患者罢了。

因为该药物最终经肾脏排泄,肾脏功能不好,药物排出就会减少,从而蓄积在体内产生不良反应,并不是药物本身会毒害原本健康的肾脏。

还有罗格列酮,也是对肝功能不好和有心衰的患者不能用,而不是原来心、肝正常的人吃了这种药会产生心脏病。所以说,按照说明书服用是安全的。

 

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售卖假药者自然知道自己的东西没办法治病,毕竟心虚,于是特别喜欢“拉大旗作虎皮”,什么“诺贝尔奖得主”“得世界XX金奖”“经FDA认证”等字眼频频出现,动辄就是某某资深专家、终生教授,甚至盗用军队、研究所的名义欺骗消费者。

实际上,很多宣传的所谓“世界大奖”根本就是子虚乌有,普通老百姓也很难认定那些“专家”“教授”的真实身份,而国家早就禁止军队医疗机构以军队名义做广告,所以凡是以军队医疗机构名义做的广告都是假的。

为了让糖友动心,虚假宣传往往会作出根本不可能实现的承诺,或者生套一些高科技词汇,如什么“毒糖”“小体”等,给人一种“神秘”“尖端”的感觉,其实都是骗人的。

如果遇到宣传“能根治”“不吃药不打针”“不用终生服药”“不用控制饮食”“修复基因”“修复胰岛”“纳米技术”等字眼的宣传,千万别轻信。

目前在全世界,还没有任何一种药能根治糖尿病。治疗糖尿病讲究个体化治疗,因此,声称“一药通吃”的产品也有欺骗之嫌。

由于食品、保健品的审批比药品宽松,很多产品拿到的是食品、保健品的批号,而保健品是不能治病的。

如果是有正规生产批号的产品,您最好在广告上或包装上仔细找批准号,如为“健”字或“食”字产品,则不属于药品。

这些都可以去专业的网站(中国食品药品监督管理局)查询药品、保健品、食品(sc)相关信息或者咨询专业的人士。

现在我国对医药广告实行审批制度,但难以监管的,是不法商家自己印制、在街头散发的小报、传单。

这些非法印刷品往往冠以“中国糖尿病专刊”“老年健康报”等看似很大的名头,由于没有监管,里面的内容天花乱坠,想怎么吹就怎么吹。

还有一些是以学雷锋、作贡献为幌子,搞什么为“糖友”免费义诊、免费体检,或搞优惠推销降糖药品活动,与“糖友”套近乎,消除大家戒备心理,让你找到机不可失、时不再来的感觉,自觉自愿掏腰包。

一般骗子所宣称特效的降糖药价格都很高,以便在短期内骗取暴利。不会考虑长期的市场,一般费用每个月都在三千以上。

假药宣传的常用话术主要有以下这些:

1、“我们能根治糖尿病,适合所有的糖尿病患者”。

2、“服用此药,可以停用医院开的降糖药,可以不打胰岛素,甚至不用限制饮食” 。

3、“我们能使胰岛功能再造!改变染色体、改变基因!从根本上除去糖尿病” 。

4、假借“磁铁”、“电脉冲”或“新发现的粒子”,谎称能通过高科技手段治愈糖尿病。

5、自称是“祖传秘方”、“千年御药”,却无正规的批准文号!

6、伪造个别案例,宣传疗效,号称是专利产品,却没有大规模的医学试验作为科学验证。

7、号称“上门推销、电话推销、只在网上销售、只通过邮寄的方式售卖,在正规医院和药店却买不到”,还常说“多买多送,送完为止”。

很多假药在纯中药和保健品的伪装下肆虐。如果糖友在不知情的情况下服用,不仅会延误病情,而且有可能出现一些严重的后果,例如新闻报导的醣脂宁胶囊非法添加格列苯脲,造成一人低血糖死亡的情况。

在无数的关于治疗糖尿病的假药当中,格列本脲(优降糖)应该是最受“欢迎”的一种西药添加了。主要有2个原因:

一是价便宜,经济实惠,几块钱可以买到100片,大大降低制售假药的成本。

二是因为降糖效果明显,一般吃完以后会迅速降低血糖。给人一种“神奇”的甚至是糖尿病被治愈的错觉。

但危害是:格列本脲药物持续的时间达24小时,全部排出约需5天左右的时间。药效长,其累积效应更易导致低血糖的发生,发现与抢救不及时可致死。

我平时服用的是格列美脲片,令我不解的是这类格列苯脲也是一款在正在被淘汰的一种降糖药,很多国家已经明令禁止医生给糖尿病患者开具此类处方。

在某些中成药里面还会有添加优降糖,比如消渴丸,其实每10粒消渴丸里面就有1粒优降糖,也就是说它相当于把优降糖的剂量更加细化。这样的话,引起低血糖的风险要比单纯吃2.5毫克优降糖的风险要小得多。

但消渴丸不是严格意义上的中药,它在医生的指导和患者知情的情况下才能够使用,糖友如使用不当和其他药物迭加或者饮食不及时也会引起可怕的低血糖。

一些披着所谓的中药或者是保健品或者“食品级的植物营养素”的“假药”往往利用患者对糖尿病和西药的恐惧来实现自己的目的。那是披着“羊皮”的“狼”。

我也服用二甲双胍,其实二甲双胍自诞生到现在已经有了半个多世纪的使用历史,人类已经非常清楚他的优势、劣势,能够有效的掌控它的能量为人类所服务。

同其他任何一种疾病一样,糖尿病终将被人类攻克,可以预见的是,人类根治糖尿病的一天终将到来。

但是目前,糖尿病还不能根治,这里指的是通过某种产品。虽然遗憾,但这是每一个糖尿病人要接受的现实。

 

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不过,即使不能根治,现代医学也能做到早发现、早预防、早治疗,对糖尿病进行控制。

糖尿病其实并不可怕。糖尿病本身对生活质量并无太大影响,有影响的是一些并发症。而只要血糖、血压、血脂控制得好,并发症也不一定都会发生。

其实在生活中,有很多糖友还是做到了不用药,只是通过饮食和运动来控糖,也就是大家常说的裸奔。

我也选择了裸奔方法。

既然糖尿病在现阶段还无法根治,我何必再寄希望于药物根治?我不如认认真真地学习防治糖尿病的知识,坚持适量运动,注意饮食调节,老老实实地按照医生的医嘱,进行积极的治疗,控制好血糖、血压、血脂及体重,预防并发症的发生。

能否正视糖尿病,这其实就是一种生活方式的改变,在医生的帮助下进行规范治疗,切莫病急乱投医,轻信所谓“纯中草药制剂”、“根治糖尿病”之类的谎言。

糖尿病治疗首先从改变自己的认知开始,多学习,让自己了解的更多才不会被忽悠。

正是由于自己采取了属于自己的生活方式,10天或半月测试一下血压和血糖,了解一下自己的健康状况,血压都是正常,血糖基本上在9左右,偶尔也高于9。按新规定,对我这样的72岁老人来说9是达标数字内的。

有趣的是我爱吃红烧肉、猪蹄、鸦片鱼,那就照吃不误。我有抽烟的习惯,照抽不改。偶尔也喝几口啤酒。

人生七十古来稀,对照古人,我已是稀有物种了。人生短暂,活着与死去有何区别?活着就痛快地活着,一个退休老头有什么好追求的?不给自己不给家人不给社会添麻烦就足够安心了。

有的人活着就是死了,有的人死了却仍活在人们的心里。早在1989年我的自传小说《死的活的和疯的》就由海燕出版社正式出版了。这就是我对死亡的态度。

我从没放弃自己的执着理念和倔强性格,在我的眼里从没将躯体上的疾病当一回事,生老病死是自然规律,多活几年就多几份快乐吗?那要将自己放到社会中去思考,当这个世界这个社会病了,甚至已病入膏肓,作为渺小的个体能不染上社会病就是最棒的健康了。

入院一周,我写下了这本《病房记事》,没人会感兴趣,即使你身边的家人,也不会翻一页看看。

罢了,这个社会病倒了,人情已不在。活着,就为自己活下去吧。死了,也就一了百了。

糖尿病有什么可怕?可怕的是人间正在变成炼狱,还有那些将炼狱视为天堂的阿Q们。

 

诗曰:

 

回眸日月壮志酬,收下兜盔习摇耧;

举目暗恋星云稠,馊粥胜过酒肉臭。

 

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